诺贝尔医学奖-癌症免疫疗法

辨识免疫系统讯号 抑制及重点攻击肿瘤

2018年诺贝尔生理学或医学奖,由美国德州大学安德森癌症中心(The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, UT MDA)的艾利森(James P. Allison)与日本京都大学(Kyoto University)的本庶佑(Tasuku Honjo)同享 殊荣,得奖的原因为发明「透过抑制负向调控免疫功能运作的癌症免疫疗法」。

免疫检查点

免疫系统的功能主要是保护人体免受外来微生物的侵袭,关键过程在于如何辨识与区分「自我」与「非自我」分子,进而促成重要的T淋巴细胞活化。而T细胞活化过程则仰赖抗原呈现细胞(antigen presenting cells),将抗原消化再重新组装成让T细胞可以识别的型态,并受到T细胞和抗原呈现细胞上分子的精密调控,而这些分子即称为免疫检查点(immune checkpoint)。

在这些分子中,有些会促进T细胞活化,刺激免疫反应的发生,以确保免疫系统足以对抗入侵的病原体;有些则会抑制活化讯号,扮演抑制角色、避免免疫系统过度活化而造成组织伤害之虞。事实上,免疫检查点常被视为免疫系统中抑制型的调控分子,在免疫反应发生时传递抑制讯号,以避免或减少组织损伤,维持不影响自身组织细胞的自我耐受性(self-tolerance)。

图一:在肿瘤环境及免疫检查点疗法中,参与抗肿瘤免疫的T细胞的示意图。显示T细胞上CD28、CTLA-4和PD-1与抗原呈现细胞和肿瘤上的配体之间的相互作用。在CTLA-4抗体和PD-1(PD-L1)抗体存在下,抑制T细胞活化的信号被 阻断,而反过来增强T细胞活化并随后增强抗肿瘤的免疫反应。

1995年,艾利森研究发现了细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)可抑制T细胞活化,并证明CTLA-4的抗体可以阻断抑制T细胞活化的讯息传递,导致T细胞活化并进行癌细胞的毒杀。本庶佑教授则于1992年发现计画性死亡蛋白质-1(programmed cell death protein 1, PD-1)位于T细胞上,当其讯息传递时会诱发程序性的细胞死亡反应,并证实其在肿瘤逃避毒杀机制上扮演着关键角色。上述两者的抗体药物陆续被研发,并经临床试验证明单一或合併使用抗CTLA-4抗体及抗PD-1抗体可杀死癌细胞,能治疗癌症并显着延长部分患者的生命。 2人也因引领癌症治疗进入全新纪元,曾于2014年获得由尹衍樑博士所设立的第一届唐奖(Tang Prize)生技医药奖。

reference : @scimonth